2015年，朋友派出的恶魔推销员遍布世界各大主要城市，致命的病毒就此蔓延，全球愈20亿人丧命。在此之后，朋友开发出的疫苗拯救无数绝望的生灵，他再次被人类奉为神明，朋友帝国的统治进一步加强。与此同时，以义常（香川照之饰）为首的“贤知一派”和神奈率领的“冰之女王军”与朋友及其地球防卫军接连展开对抗。在被高墙封闭起来的东京，朋友做出新的预言，“2017年8月20日这天，外星人将来到地球散播更为致命的病毒，全人类都会因此灭亡”。人类危在旦夕，革命军加紧部署，阿区（丰川悦司饰）、贤知（唐泽寿明饰）、青蛙仔（宮迫博之饰）、丸夫（石塚英彦饰）也相继回到这里。关系人类命运的最终决战即将展开……本片根据浦泽直树同名漫画改编，影片简介中涉及的人名均以原著漫画中文版翻译为准。

《20世纪少年》第三部是以“虫子”为主题的恐怖剧情。故事发生在2017年，现在已经是改变历史后的未来，阻止了“新型传染性病毒”的暴发，但是又出现了一种新的危机：蛹虫感染症。

主人公们如今已经是成年人。他们的记忆力不断减弱，许多人失去了自我意识。现在成了一种蛹虫的营养来源。关于蛹虫，唯一知道的是，只要被感染，就无法恢复原状，即使是现在的科技也束手无策。

死亡和恶性蛹虫感染是选择，只有自杀或向虫子臣服这两种出路，人生已经没有其他选项。主人公们为了保住最后的希望和未来，决定与袭击他们的虫子实施战斗。

在这样的局面下，主人公们的心理压力和挣扎变得越来越大，但是他们依旧在追寻着真相。他们发现，这些虫子不是来自地球，它们是外星生物，它们来自另一个不为人知的星球。为了探寻真相并寻找解救方法，主人公们经历了一系列危险和艰辛的旅程，同时也迎来了危险的反扑。

在最终的战斗中，主人公们找到了一种新的治愈方法，但这种方法需要用到满载能量的电池。在面对抉择时，主人公们做出了牺牲自己，用命换电池的决定，成功治愈了感染的人群。然而，为了统治世界，虫子的领袖并没有被消灭，他们继续埋伏在深处，以便再次袭击世界。